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2019年11月1日Science期刊精华我国科学家从结构上揭
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  1.我国科学家在Science期刊上解析出非洲猪瘟病毒的高分辨率三维结构并揭示它的组装机制

  非洲猪瘟(African swine fever, ASF)于1921年在肯尼亚首次被发现,是一种高度传染性的猪病毒性疾病,依据强毒性的病毒分离株测得的死亡率接近100%。在过去的十年中,ASF已传播到高加索、俄罗斯联邦和东欧的许多国家,这构成了进一步传播的严重风险。在 2019年1月至2019年9月期间,26个国家向世界动物卫生组织(World Organization for Animal Health, OIE)通报了新的或正在发生的疫情:欧洲13个国家,亚洲10个国家,非洲3个国家。在没有疫苗或治疗方法的情况下,扑杀猪是控制疫情爆发的最有效方法,在2018 ~2019年间有超过3000万头猪被扑杀。据估计,ASF大流行给全球养猪业造成了20亿美元的经济损失。作为导致ASF的病毒,非洲猪瘟病毒(African swine fever virus, ASFV)在环境中稳定,可在猪之间快速有效地传播。

  ASFV靶向巨噬细胞,即主要存在于血液和骨髓中的单核细胞。在一项新的研究中,来自中国科学院生物物理研究所、中国科学院大学、中国农业科学院、上海科技大学、清华大学和南开大学的研究人员从30~40天大的无特定病原体(specific pathogen-free, SPF)猪中 分离出猪骨髓细胞(PBM细胞),然后在原代PBM细胞中进行ASFV(从中国一个爆发ASF流行病的农场的猪脾样本中分离出的毒株HLJ-2018)增殖,从细胞上清液中纯化出细胞外ASFV病毒颗粒,然后用甲醛灭活这些病毒颗粒。他们利用低温电镜(cryo-EM)研究了这些纯化 出的病毒颗粒。细胞外ASFV病毒颗粒的平均直径为260~300 nm,比以前的观察结果(大约200 nm)大得多,这可能是由于病毒颗粒不完整或在低温电镜观察之前对样品进行了脱水处理。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“Architecture of African swine fever virus and implications for viral assembly”。论文通讯作者为中国农业科学院哈尔滨兽医研究所所长步志高(Zhigao Bu),中国科学院院士饶子和(Zihe Rao)和中国科学院研究员王祥喜(Xiangxi Wang)。

  像大多数核质大DNA病毒(NCLDV)一样,ASFV病毒颗粒的大小(直径250~500 nm)和潜在的柔性将它的结构解析分辨率限制在10 ?(埃米,纳米的十分之一)以下。在这项新的研究中,这些研究人员通过对43811个ASFV病毒颗粒进行均化处理,获得了分辨率为8.8?的二 十面体ASFV重建结构图。该三维重建结构图清楚地显示了ASFV的所有五个层的结构,其中衣壳(第四层)的最大直径为250 nm,第三层是70?厚的脂质双层膜,它包裹着直径180纳米的核壳(第二层)。这三层呈现整体二十面体形态,大致遵循衣壳确定的轮廓。然而,由 于二十面体均化处理导致的某些结构特征的丢失,345755扬红心水论坛他们追查到“龙骨”的出处,。最外层的外囊膜和最内层的类核呈现较弱的密度。

  结合以前的实验观察和这项研究中的结构分析以及这项研究中的发现,这些研究人员提出详细的假设,以进一步理解ASFV衣壳组装。首先,p49与膜结合的能力介导了五邻体复合物停靠在内膜上,在那里,它招募壳粒(a)形成五邻体核心,从而启动组装。这与巨型病毒 mivirvirus衣壳的体内组装相一致,后者从五重顶点开始,逐步完成衣壳组装。其次,具有两个壳粒对(b-c和B-C)的骨架单元M1249L附着在五邻体核心上,与此同时,这些骨架单元、五邻体核心和p17可以在内膜上移动,从而增加了它们形成更高阶组装的机会。在p17的引导下,壳粒、骨架蛋白M1249L和p17有助于拉链结构的形成,这些拉链结构连接相邻的五邻体核心并逐渐构建多面体框架。伴随多面体框架的形成,壳粒填充重对称壳粒聚集体以完成衣壳组装。在这种模型中,骨架蛋白M1249L充当构建衣壳框架的骨架,并确 定着衣壳的尺寸。与此相一致的是,在病毒PRD-1、PBCV-1和Bam35中也观察到了具有类似功能的纤维状蛋白,这表明了存在类似的组装途径。

  人们直到最近才发现当受到攻击时,免疫系统会大量产生衣康酸。到目前为止,衣康酸如何让这种致病性细菌缴械投降在某种程度上仍然是一个谜。

  结核分枝杆菌隐藏在人体免疫细胞内,利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中,这种细菌会产生一种称为丙酸(propionate)的有毒中间体,它必须清除这种物质。一种清除丙酸的策略依赖于源自人类宿主的维生素B12。早在六十多年前,人们就已发现了这 种维生素的一种生物活性形式,称为辅酶B12,它参与细胞代谢。辅酶B12允许非常复杂的化学反应在细菌和人类细胞中发生,这是因为它会释放自由基(即未成对的电子),从而使得非常具有挑战性的化学反应成为可能。通常,自由基非常不稳定,因此寿命短。论文通 讯作者、密歇根大学生物化学系教授Ruma Banerjee博士说,“在体内,自由基会引起细胞损伤和DNA损伤,这是因为它们具有很高的反应性。”她解释说,辅酶B12产生的自由基对---称为双自由基(biradical)---活性很强,这就提出了一个问题,即依赖于辅酶B12的甲 基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase, MCM)如何能够包含和使用这个双自由基。

  在这项新的研究中,这些研究人员能够证实衣康酸的活化形式,即衣康酸-辅酶A(itaconyl-CoA),在结核菌中阻断B12依赖性途径,阻止它们利用丙酸生长。Banerjee说,它作为一种诱饵来做到这一点,“诱导这种B12依赖性酶使用itaconyl-CoA作为底物,六合皇,这随后导致 其中的一个自由基自杀。”此外,itaconyl-CoA/辅酶B12反应产生了一种稳定的双自由基,这种稳定的双自由基可持续一个多小时,而不是快速消失。这使得论文第一作者、密歇根大学生物化学系的Markus Ruetz博士与密歇根大学化学系的Markos Koutmos博士领导的一 个结构生物学团队合作,培养出这种含有稳定双自由基的B12依赖性酶的晶体,并获得它的三维结构。

  3.Science:揭示麻疹病毒感染引起免疫失忆机制,突显疫苗接种的重要性

  在过去的十年中,越来越多的证据表明,麻疹疫苗通过两种方式提供保护:它不仅可以预防这种众所周知的以起斑点和发烧为症状的经常将儿童患者送往医院的急性疾病,而且似乎还可以在长期内预防其他感染。这是如何做到的呢?一些研究人员提出这种疫苗可以全面 增强免疫系统。其他人则认为这种疫苗的广泛保护作用源于预防麻疹病毒感染本身。根据这种理论,这种病毒会损害人体的免疫记忆,从而引起所谓的免疫失忆(immune amnesia)。通过预防麻疹病毒感染,这种疫苗可防止机体丧失或“遗忘”它的免疫记忆,并保持它 对其他感染的抵抗力。

  如今,在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院、布莱根妇女医院、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、芬兰赫尔辛基大学和荷兰鹿特丹大学医学中心的研究人员提供了急需的答案。他们发现麻疹病毒清除了11%~73%的不同抗体,这些抗体可以保护人体免受病毒和细菌的 感染---从流感病毒到疱疹病毒,再到导致肺炎和皮肤感染的细菌,这就意味着这些抗体让人体对这些病原体产生免疫力。相关研究结果发表在2019年11月1日的Science期刊上,论文标题为“Measles virus infection diminishes preexisting antibodies that offer protection from other pathogens”。

  论文第一作者兼论文共同通讯作者、哈佛医学院Stephen Elledge实验室博士后研究员Michael Mina(如今是哈佛大学陈曾熙公共卫生学院流行病学助理教授)说,“想象一下,你对病原体的免疫力就像随身携带一本犯罪分子的照片,有人在里面打了很多洞。那么,如果 你看到犯罪分子,就很难认出他们,尤其是如果在重要的识别特征(例如眼睛或嘴巴)上打了个洞。”

  这些作者说,确保广泛的麻疹疫苗接种不仅将有助于预防仅在今年就直接归因于麻疹的120万例死亡,而且还可以避免由于免疫系统的长期破坏而导致的数十万例额外死亡。

  值得注意的是,这些自组装的细胞状区室保留了进行分裂的能力,并且可以形成更小的区室。先前的研究表明,某些亚细胞结构(比如中心体和内质网)可以通过它们的纯化组分在细胞外自组装在一起,这表明这些结构具有一定的自组装能力。但是,这项新研究在整个 细胞的规模和复杂性上提供了自组装的第一个例子。

  为了了解这种现象背后的机制,Cheng博士和Ferrell博士测试了当添加针对细胞骨架蛋白、马达蛋白(motor protein)和激活其他蛋白的激酶的化学抑制剂时,这种区室形成是否受到影响。这种方法揭示ATP(细胞的主要能量来源)和微管(提供结构支持的细胞骨架细 丝)都是区室形成所必需的。作为一种马达蛋白,动力蛋白(dynein)是正确的微管定位所必需的。

  长期以来,杂交在进化和物种辐射(species radiation)中的作用一直存在争议。在袖蝶属(Heliconius)蝴蝶中,基因渐渗(introgression)是它们辐射的一个主要因素,并且它赋予物种的遗传变异在整个基因组中都是可变的。Edelman等人开发出一种新的测序策略并产生了20个袖蝶属蝴蝶基因组。 他们还开发了一种方法来鉴定源自不完整谱系分选和杂交的遗传变异。他们将此模型应用于他们新测序出的基因组,研究了袖蝶属的进化历史,特别是基因渐渗的影响。

  一些土壤显示出显著抑制植物病原体引起的疾病的能力,这种能力归因于与植物相关的微生物群。Carrión等人研究了内生菌(endophytes, 在根中发现的微生物群落)在真菌疾病抑制中的作用。作为导致枯萎病的真菌,立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)感染甜菜。转录分析表明,几种细菌内生菌物种会激活生物合成基因簇,从而抑制这种真菌感染引发的枯萎病。 这些内生菌产生抗真菌效应物,包括可以消化真菌细胞壁的酶,以及次级代谢物,包括吩嗪、聚酮化合物和铁载体,它们可能有助于甜菜产生抗线.Science:新烟碱类杀虫剂破坏了水生食物链,降低了渔业产量

  众所周知,新烟碱类杀虫剂(neonicotinoids)对传粉昆虫有负面影响。随着研究的扩大,很明显,这些在全球使用的杀虫剂直接影响了包括脊椎动物在内的其他生态系统成分。Yamamuro等人如今显示这些杀虫剂通过营养级联(trophic cascades)作用间接影响物种。 自从1990年代开始将新烟碱类杀虫剂应用于农业领域以来,浮游生物的生物量就在被这些农田包围的日本湖泊中暴跌。这种下降导致食物链结构发生变化,并导致两种商业捕捞的淡水鱼物种灭绝。这些作者认为,这样的情形可能会广泛发生。

  在非快速眼动睡眠中,神经活动的低频振荡促进记忆巩固和神经元计算。睡眠还与间质液容量增加和代谢废物清除有关。这些过程为何会同时发生以及它们之间存在的关联性是未知的。Fultz等人同时测量了人类大脑中的电生理、血流动力学和流量信号。流入大脑的液体出现的较大振荡在睡眠时出现,与功能性磁共振成像信号紧密偶联,并与脑电图慢波相连。缓慢振荡的神经元活动导致血容量振荡,从而将脑脊液流入和流出大脑。(生物谷

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